第二节　基因筛查适应证

一、遗传代谢病

遗传代谢病（inherited metabolic diseases，IMD）又称先天性代谢异常（inborn errors of metabolism，IEM），是一大类由单基因缺陷引起的代谢功能异常的复杂遗传病，涉及多种氨基酸、脂肪酸、有机酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属、溶酶体等多种物质代谢障碍，主要由于基因突变导致其编码的酶及其辅酶或转运蛋白的缺乏，致使近端毒性底物的蓄积和远端必需代谢产物的缺乏而引起全身多脏器受累。伴随着机体生化代谢紊乱或酶活性改变，使重要生理活性物质缺失，甚至引起代谢产物蓄积，进而诱发多种临床症状。虽然大多数IEM属于单基因遗传病，以常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传为主，但IEM具有高度的遗传异质性。目前已发现约有700余种IEMs，可分为小分子代谢病，如氨基酸代谢病、尿素循环障碍、有机酸代谢病、脂肪酸氧化障碍、嘌呤和嘧啶代谢病及金属代谢病等；大分子代谢病，如糖原贮积症和先天性糖基化异常；此外，还包括细胞器代谢病，如溶酶体贮积症、线粒体病和过氧化物酶体病等。在新生儿中的发病率较高，多数可诱发不可逆性神经系统损害。故对于临床表现疑似IMD的高危新生儿，实施基因筛查显得十分必要。目前国内对于疑似遗传代谢病的新生儿筛查主要采用质谱检测结合高通量测序（next generation sequencing，NGS），即以质谱检测结果（包含20种氨基酸代谢病、12种脂肪酸代谢病和19种有机酸代谢病）筛查疑似病例，以高通量检测结果为诊断依据。高通量测序通过对多个基因进行检测而提供可靠的分子诊断，从而弥补质谱技术的不足。

适应证：由于大多数遗传代谢病临床表现无明显特异性，并且将近1/3的IEM患儿有临床无症状期，感染、发热、饥饿或摄入大量蛋白质食物等可能为发病的诱因。因此，对于临床高度怀疑IMD的新生儿或婴儿早期急性出现喂养困难、持续呕吐、脱水、电解质异常、代谢性酸中毒、高氨血症、黄疸、低血糖、肝大、肝功能异常、惊厥及尿中有持续性特殊臭味，不能用一般疾病解释的，应考虑为遗传代谢病并进行基因检测筛查，尽早确诊并实施个体化治疗，改善患儿预后。

二、先天性耳聋

先天性听力缺损是临床常见的新生儿缺陷，多表现为完全或部分听力丧失。听力缺损主要包括感觉神经性耳聋、传导性听力丧失、混合性听力丧失，其发生可能与遗传、噪声、年龄、药物、疾病、受伤、化学试剂等因素有关。通用新生儿听力筛查（universal newborn hearing screening，UNHS）使用耳声发射测试（otoacoustic emission，OAE）和听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）筛查所有新生婴儿的听力损失（hearing loss，HL），但可能无法识别出生时轻度听力损失或延迟发作的听力损失。在我国，由于遗传因素造成的新生儿听力损伤超过60%。基因筛查主要是针对临床常见的耳聋基因 GJB2、GJB3、SLC26A4 和12S rRNA基因进行测序筛查，这些基因突变和筛查技术有助于发现轻度或延迟发作的听力损失患者。

适应证：主要是临床新生儿听力筛查中耳声发射初筛和自动听性脑干反应或双耳畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emission，DPOAE）复筛均未通过者，应当同步实施诊断性听力检查和耳聋基因筛查。提高听力异常检出率，指导临床早期给予治疗，改善患儿预后。

三、原发性免疫缺陷

原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency disease，PID）是一组以单基因遗传变异为主的罕见疾病，为基因突变使免疫细胞和免疫分子发生缺陷引起的免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。PID等共同特点为反复、严重、持续的感染，但病因不同，又各有的特点。每种PID的确切发病率不清楚。2015年，IUIS、PID、EC最新分类标准将PID分为9大类，共涉及300多种基因突变导致的290余种PID。

（1）T淋巴细胞、B淋巴细胞联合免疫缺陷。

（2）其他已明确表型的免疫缺陷综合征。

（3）抗体免疫缺陷病。

（4）免疫失调性疾病。

（5）先天性吞噬细胞数目、功能缺陷。

（6）天然免疫缺陷。

（7）自身炎症性疾病。

（8）补体缺陷。

（9）自身抗体相关的拟表型PID。

适应证：PID典型临床表现为反复感染，容易合并自身免疫性疾病及肿瘤性疾病。新生儿表现以下临床预警症状则应怀疑PID。

（1）1 年内中耳感染次数 ＞ 4次。

（2）1年内严重鼻窦感染次数 ＞ 2次。

（3）抗生素治疗2个月疗效不佳。

（4）1 年内患肺炎次数 ＞ 2 次。

（5）婴幼儿体重不增或生长发育极度迟缓。

（6）反复深部皮肤或器官脓肿。

（7）持续鹅口疮或皮肤真菌感染。

（8）需要静脉应用抗生素以清除感染灶。

（9）≥ 两处的顽固性感染（包括败血症）。

（10）有PID家族史。如果患儿临床具备 ≥ 2条提示医生应警惕PID的发生。

四、高发单基因病

常染色体隐性和X连锁隐性遗传疾病是导致出生缺陷、影响人口素质的重要原因。主要涉及β-地中海贫血、脊肌萎缩症、脆性X染色体综合征、肝豆状核变性等。高通量测序技术的发展成为携带者筛查扩展至同时检测多种疾病的推动力。在过去的50余年中，隐性遗传病致病基因变异的携带者筛查技术经过不断改进和发展。基于低成本分子技术如全外显子组和WGS技术的开发、千人基因组数据库的形成，以及新的致病基因变异的发现等进展，为成功筛查出不同种族人群中已知隐性致病基因携带者奠定了技术基础。遗传和生殖医学专业协会发布关于扩展性新生儿携带者筛查（expanded carrier screening，ECS）应用的指南文件，涉及3个主要因素，包括基因筛查的目标患儿、筛查的首选时间及筛查单基因疾病的纳入标准。

适应证：

（1）出生缺陷、发育延迟、精神发育迟滞的患儿。

（2）异形的患儿。

（3）父母或兄弟姐妹存在或怀疑遗传病。

（4）出生缺陷阳性家族史。

（5）在母体中可能暴露于致畸环境，或其他异常环境。

（6）高龄产妇（＞ 35岁）所生。