二、疾病诊疗难点及疾病知识回顾
1.非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）常侵犯肝脏，但是原发于肝脏的淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）非常少见，只占所有结外淋巴瘤的不到1%，多见于男性（平均发病年龄为50岁），男女比例大概为1.7∶1.0。
2.原发性肝脏淋巴瘤的病因目前尚不能明确，可能与病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎），EB病毒感染，获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）等诱因有关。在发现的PHL患者中，有40%～60%同时有HCV阳性，提示HCV可能在PHL中起一定作用。
3.NHL临床表现没有特异性，通常发展较隐匿，一般会出现腹痛、腹胀、乏力、恶心及一些全身症状。查体时可见肝大及黄疸。实验室检查可见肝功能损伤，也可见β2微球蛋白及乳酸脱氢酶（LDH）增高。值得注意的是，PHL患者AFP在几乎都正常，CEA通常也是正常的。部分患者出现血钙增高，可能和恶性淋巴瘤细胞释放骨化三醇有关。影像学检查中，CT对比增强可见肝脏病变密度减低，MRI在T1W1期密度减低，T2W2期密度增高。
4.考虑诊断PHL是指病变原发于肝脏，没有其他脏器或淋巴结病变，但是确切诊断PHL需要建立在肝脏组织病理的基础上，通常需要加做免疫组化。以弥漫性大B细胞淋巴瘤（96%）最常见，还有一些少见的类型，如淋巴母细胞性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤（17%）、滤泡性淋巴瘤（4%）、弥漫组织细胞型（5%），黏膜相关淋巴组织型（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）、富于T细胞的B细胞性淋巴瘤。
5.对于原发性肝脏淋巴瘤患者的治疗，至今为止仍无一致的见解。有人单独应用手术或化疗，有人联合化疗或配合放疗或手术。据文献报道，单用化疗中位生存率为6个月，联合应用化疗、手术和放疗，中位生存率可达61个月。Page观察了24例应用一线方案联合化疗（CHOP方案）的PHL患者，其临床缓解率可达83%。
6.大部分病例通过联合化疗方案能够得到良好的临床缓解，但是如果患者高龄、β2微球蛋白及LDH持续增高、病变范围较大、合并其他系统性疾病、肝硬化、淋巴瘤的类型恶性程度高、病变浸润速度快，都提示疾病预后比较差。
专家点评
原发于肝脏的PHL临床较为少见，其临床表现多种多样，且缺乏特异性实验室检查及影像学表现，因此，诊断困难，误诊率较高。加之该患者有慢性丙型肝炎史，入院时CT所示肝脏弥漫性病变及腹水，临床医生极易给出“丙肝肝硬化并发肝癌可能”的诊断。然而，在影像学没有典型原发性肝癌表现时，精准的病理学检查就显得尤为重要。该病例先后做了两次肝穿刺活组织检查，足可见诊断的难度、医生的锲而不舍及患者的积极配合，肝穿的病理结果也确实是此例罕见病诊断的突破口。作者介绍了临床诊治经过和疾病知识，可为PHL的临床上诊断提供借鉴，有助于疾病的早期发现。
该病例需要完善之处是，次要诊断“慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期”有待商榷。肝硬化诊断的金标准是组织病理学假小叶形成，该病例两次病理报告均未有提及；其次，虽然弹性成像测值明显高于正常范围，但肝脏肿瘤浸润会影响肝脏硬度测定的结果，并不能作为肝硬化的依据；再次，缺乏血清腹水蛋白梯度等相应检查的结果依据，无法证明腹水的性质是肿瘤性腹水还是肝硬化腹水。
点评专家：房静远
这是一个非常好的病例，病例资料相对完整，最终通过肝组织病理检查诊断为黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤，在临床非常罕见。
来源于边缘区的惰性B细胞淋巴瘤包括结外黏膜相关边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤和原发性脾边缘区淋巴瘤3种类型。其中，MALT是最常见的一种类型，可发生在正常情况下缺乏淋巴组织的任何一个结外部位（如胃肠、肺、涎腺、泪腺、皮肤等），常见部位按照常见程度的高低排列：胃肠道（胃50%～60%，小肠）、涎腺、呼吸道（肺、咽、喉、气管）、甲状腺、眼、胸腺、肝、泌尿生殖道。MALT常与感染（如胃淋巴瘤与幽门螺杆菌感染）有关。MALT的临床表现和症状通常与原发部位有关，骨髓和周围淋巴结受累十分少见。常见症状是非特异性的上腹痛、恶心、消化不良等，病变常累及胃体部及胃窦部，也可以为多灶性病变，表现为胃内结节或皱襞增大、糜烂或溃疡。远处扩散较常累及骨髓、小肠、肝、脾。
原发性肝淋巴瘤（PHL）指限于肝和肝周淋巴结区域的淋巴瘤。PHL罕见，在所有非霍奇金淋巴瘤中少于1%。PHL通常与HBV、HCV及EB病毒感染有关，但确切病因尚不清楚，国内报道的病例多为HBV阳性伴慢性肝炎肝硬化病史者。然而国外研究表明，40%～60%的患者合并HCV感染。因此推测，PHL的发生可能与肝脏慢性炎症启动免疫激活过程中淋巴细胞发生恶变有关。也有研究提出，PHL与系统性红斑狼疮、HIV感染、EB病毒感染以及免疫抑制剂应用等免疫缺陷有关；还有研究发现PHL与遗传性黑色素沉着病有关。PHL的发生率近年有所增加，尤其是HIV感染者。多数PHL是B细胞系。肝淋巴瘤在影像上可表现为一个孤立局灶性肿块和多发肿块、弥漫浸润性病变或肝门部境界不清的肿块。PHL最常见的影像表现是在60%病例中呈孤立病变。多发性病灶见于35%～40%患者中，但以其中一个病灶为主。弥漫性浸润不常见，提示预后差。
该患者胃镜检查示胃窦溃疡，遗憾的是未能提供胃镜的病理结果，而且没有幽门螺杆菌（Hp）的检测结果（如碳-13呼气试验等），还应该进一步完善电子肠镜检查。该患者通过肝组织病理检查诊断为黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤；有腹胀，无肝区疼痛、肝功能明显异常等症状；脾大，但血常规无白细胞计数增高、血小板减少等，不除外脾病变来源于淋巴瘤；PET-CT提示肝体积增大，双肺多发片状，肝门区及腹主动脉旁淋巴结肿大、代谢较活跃，考虑浸润或转移；胃及脾未见代谢活跃，排除脾病变来源淋巴瘤及胃淋巴瘤。此外，脾大不排除为肝硬化失代偿期所致。Hp感染也可诱导肝脏及肺脏MALT的发生，清除Hp可使肿瘤缩小。
检查方面，病理免疫组化建议加上CD5染色。病历需要进一步整理完善：将检查结果总结归纳、按照病历报道要求进行整理。
该病例病变累及肝及肺，临床分期达Ⅳ期。患者现采用R-CHOP方案化疗，化疗后的随访评估疗效资料有限，只有血常规及肝功能，建议治疗评估完善复查腹部CT或超声、全身PET-CT。
患者有丙型病毒性肝硬化，R-CHOP方案化疗中全身使用皮质醇，建议化疗同时抗丙肝病毒治疗。基因1b型HCV初治方案为每日固定剂量联合雷迪帕韦（ledipasvir）（90mg）/索菲布韦（400mg）。
点评专家：姜海行